Les bâtiments comptaient trente-six appartements prévus à leur usage, ce qui laisse supposer un nombre de membres à peu près équivalent. On estime à quatre ou cinq cents le nombre des auditeurs aux cours de la seule Sorbonne.
Au début du XVIIe siècle, le collège de Sorbonne se présentait comme un ensemble de bâtiments disparates, édifiés le long de la rue de la Sorbonne entre le cloître Saint-Benoît au Nord et le collège de Calvi au Sud. C'est Armand-Jean du Plessis qui donna finalement à l'institution un ensemble de bâtiments unifié correspondant à sa renommée: élève de la Sorbonne durant les années 1606-1607, le futur cardinal de Richelieu en devint le proviseur en 1622. Sous son impulsion, la Sorbonne fut peu à peu rénovée, embellie, agrandie selon les desseins de son éminent mécène. Suivant les plans de l'architecte Jacques Lemercier, l'ancien collège et la chapelle médiévale furent rasés pour dégager une cour et une place. Une nouvelle bibliothèque fut construite et décorée en 1647 par Sanson Letellier. Enfin, une nouvelle chapelle aux vastes proportions fut achevée six ans après la mort du cardinal en 1648 et devint son mausolée.
Fortement marquée par la querelle janséniste au tournant du XVIIIe siècle, la Sorbonne s'allia au Parlement de Paris pour s'opposer à l'arbitraire royal et pontifical. Mais l'Université dut finalement se soumettre au pouvoir absolutiste qui institua sur elle une véritable tutelle.
Au siècle des Lumières, elle fut profondément influencée par le progrès des sciences et de l'esprit philosophique. De grands réformateurs y exercèrent des responsabilités, tels Jacques Turgot, qui fut prieur de la Sorbonne, avant de devenir ministre de Louis XVI. L'Université de Paris connut également une profonde laïcisation tout au long du siècle.
C'est donc une communauté universitaire en pleine mutation qui accueillit plutôt favorablement le processus révolutionnaire. Toutefois, la majorité des membres de la "Société de Sorbonne" – à commencer par les théologiens – refusèrent la Constitution civile du clergé. En 1791, les bâtiments furent fermés aux étudiants. Conséquence de la loi Le Chapelier supprimant les corporations, la "Société de Sorbonne" fut dissoute, à l’instar des universités de Paris et de province. En 1794, la chapelle fut transformée en temple de la déesse Raison puis, sous le Consulat et l'Empire, en ateliers d'artistes.
